Combivir 18

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Combivir è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (vedere paragrafo 4.2). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. Combivir può essere somministrato con o senza cibo. Per garantire una gestione di tutta la dose, la compressa (s) dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, compresse possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o liquido, ognuno dei quali deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2). Adulti e adolescenti di peso di almeno 30 kg: la dose raccomandata di Combivir è di una compressa due volte al giorno. Bambini di peso compreso tra 21 kg e 30 kg: la dose orale raccomandata di Combivir è di mezza compressa assunta al mattino e una compressa intera assunta alla sera. Bambini di peso da 14 kg a 21 kg: la dose orale raccomandata di Combivir è di mezza compressa due volte al giorno. Il regime di dosaggio per i pazienti pediatrici con peso 14-30 kg si basa principalmente su modelli farmacocinetici e sostenuto da dati provenienti da studi clinici utilizzando l'individuo componenti lamivudina e zidovudina. Una sovraesposizione farmacocinetica della zidovudina può verificarsi, quindi, un attento monitoraggio della sicurezza è garantito in questi pazienti. Se si verifica intolleranza gastrointestinale nei pazienti che pesano 21-30 kg, un programma di dosaggio alternativo con una mezza compressa tre volte al giorno può essere applicato in tentativo di migliorare la tollerabilità. compresse di Combivir non deve essere usato per i bambini che pesano meno di 14 kg, dal momento che le dosi non possono essere regolati in modo appropriato per il peso del bambino. In questi pazienti, lamivudina e zidovudina dovrebbero essere prese in formulazioni separate secondo le raccomandazioni di dosaggio prescritte per questi prodotti. Per questi pazienti e per i pazienti, che non sono in grado di deglutire le compresse, le soluzioni orali di lamivudina e zidovudina sono disponibili. Per le situazioni in cui l'interruzione della terapia con uno dei principi attivi di Combivir, o di una riduzione della dose è necessario preparazioni separate di lamivudina e zidovudina sono disponibili in compresse / capsule e soluzione orale. Insufficienza renale: le concentrazioni di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con insufficienza renale a causa della ridotta clearance. Perciò, come un aggiustamento del dosaggio di questi può essere necessario si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina 50 ml / min). I medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni di prescrizione di questi medicinali. Insufficienza epatica: dati limitati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con insufficienza epatica a causa della ridotta glucuronidazione. I dati ottenuti nei pazienti con moderata a grave insufficienza epatica mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. Tuttavia, come può essere necessario un aggiustamento del dosaggio per zidovudina, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con insufficienza epatica grave. I medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni di prescrizione di questi medicinali. Aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: aggiustamento della posologia della zidovudina può essere necessario se il livello di emoglobina scende al di sotto di 9 g / dl o 5,59 mmol / L o la conta dei neutrofili scende sotto 1,0 x 10 9 / l (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) . Come aggiustamento della posologia di Combivir non è possibile, devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. I medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni di prescrizione di questi medicinali. Dosaggio negli anziani: Non sono disponibili dati specifici, tuttavia è consigliata speciale attenzione in questo gruppo di età a causa di cambiamenti di età associati, come la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici. Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La zidovudina è controindicata nei pazienti con marcata neutropenia (7,5 g / dl o 4,65 mmol / l). Combivir è quindi controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Mentre la soppressione virale efficace con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre in modo sostanziale il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Precauzioni per prevenire la trasmissione dovrebbero essere prese in accordo con le linee guida nazionali. Le avvertenze speciali e precauzioni relative sia alla lamivudina e zidovudina sono incluse in questa sezione. Non ci sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative alla combinazione Combivir. Si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina devono essere somministrati nei casi in cui sia necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). In questi casi il medico deve fare riferimento alle informazioni di prescrizione individuale per questi medicinali. L'uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Infezioni opportunistiche: I pazienti che ricevono Combivir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV. Reazioni avverse ematologiche: anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia) ci si può aspettare che si verifichi in pazienti trattati con zidovudina. Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi più alti di zidovudina (1200-1500 mg / die) e nei pazienti con scarsa riserva midollare prima del trattamento, in particolare con malattia da HIV avanzata. i parametri ematologici devono quindi essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.3) nei pazienti trattati con Combivir. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di quattro a sei settimane. Per i pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, è generalmente raccomandato che gli esami del sangue vengono effettuate almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia e successivamente almeno ogni mese. Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente, esami del sangue possono essere eseguiti meno spesso, ad esempio ogni tre mesi. Inoltre aggiustamento della posologia della zidovudina può essere richiesto se anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Combivir, o in pazienti con preesistente compromissione del midollo osseo per esempio emoglobina 1,0 x 10 9 / l (vedere paragrafo 4.2). Come aggiustamento della posologia di Combivir non è possibile devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina. I medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni di prescrizione di questi medicinali. Pancreatite: casi di pancreatite sono verificate raramente in pazienti trattati con lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi erano dovuti al trattamento antiretrovirale o alla malattia da HIV in corso. Il trattamento con Combivir deve essere interrotto immediatamente se segni clinici, sintomi o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite. L'acidosi lattica: L'acidosi lattica di solito associata con steatosi epatica epatomegalia e stato segnalato con l'uso della zidovudina. I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolore addominale) malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (rapida e / o respirazione profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un'alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica generalmente si manifesta dopo pochi o diversi mesi di trattamento. Il trattamento con zidovudina deve essere interrotto se non c'è iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica / lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve usare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per le malattie del fegato e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con co-infezione da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio. I pazienti ad alto rischio devono essere seguiti attentamente. Disfunzione mitocondriale a seguito di esposizione in utero: analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare la funzione mitocondriale in misura variabile, che è più pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici questi hanno un trattamento prevalentemente interessati con regimi contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitoria. disturbi neurologici ad insorgenza tardiva sono stati segnalati raramente (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Se tali disturbi neurologici sono transitori o permanenti è attualmente sconosciuto. Questi risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che si presenta con gravi risultati clinici ad eziologia sconosciuta risultati particolarmente neurologici. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV. Lipoatrofia: Il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita di grasso sottocutaneo, che è stato collegato alla tossicità mitocondriale. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legati alla esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che è più evidente in faccia, arti e glutei, potrebbe non essere reversibile quando si passa ad un regime di libero zidovudina. I pazienti dovrebbero essere valutati regolarmente per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e prodotti contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir). La terapia deve essere passato a un regime alternativo se c'è il sospetto di sviluppo di lipoatrofia. parametri di peso e metabolici: Un aumento del peso e dei livelli di lipidi nel sangue e glucosio possono verificarsi durante la terapia antiretrovirale. Tali cambiamenti possono in parte essere collegati a controllo delle malattie e stile di vita. Per lipidi, vi è in alcuni casi prova di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso vi sono forti evidenze relative questo particolare trattamento. Per il monitoraggio dei lipidi nel sangue e glucosio riferimento è fatto alle linee guida stabilite trattamento dell'HIV. disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato. Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti con deficienza immunitaria grave da HIV al momento della istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART), una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali possono sorgere e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, e / o le infezioni micobatteriche focali e la polmonite polmonite jiroveci (precedentemente noto come polmonite da Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e qualora fosse ritenuto necessario il trattamento. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) a verificarsi in un quadro di riattivazione immunitaria tuttavia, il tempo segnalato per esordio è più variabile e questi eventi può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell'HIV e dell'HBV, ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina nel trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B è disponibile in Zeffix RCP. La sicurezza e l'efficacia di zidovudina non sono state stabilite nei pazienti con significative patologie epatiche di base. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con terapia antiretrovirale di combinazione sono ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, fare riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali. Se Combivir viene interrotta in pazienti co-infettati con il virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell'HBV per 4 mesi, la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell'epatite. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, compresa l'epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Se non vi è evidenza di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, l'interruzione o la sospensione del trattamento deve essere considerata. I pazienti con co-infezione da virus dell'epatite C: non è raccomandato l'uso concomitante di ribavirina con zidovudina a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5). L'osteonecrosi. Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con HIV in stadio avanzato e / o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale (CARRELLO). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Combivir non deve essere assunto con altri medicinali contenenti lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina. La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Combivir contiene lamivudina e zidovudina, pertanto ogni interazione individuati per questi sono individualmente rilevanti per Combivir. Studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative tra lamivudina e zidovudina. Zidovudina è metabolizzato principalmente dal UGT enzimi co-somministrazione di induttori o inibitori degli enzimi UGT potrebbe alterare l'esposizione zidovudina. La lamivudina viene eliminato per via renale. la secrezione renale attiva della lamivudina nelle urine è mediato attraverso trasportatori cationi organici (PTOM) co-somministrazione di lamivudina con inibitori OCT o farmaci nefrotossici possono aumentare l'esposizione alla lamivudina. Lamivudina e zidovudina non sono metabolizzati in maniera significativa dal citocromo P 450 enzimi (come CYP3A4, CYP2C9 o CYP 2D6) né inibiscono o inducono questo sistema enzimatico. Pertanto, vi è uno scarso potenziale di interazioni con gli inibitori della proteasi antiretrovirali, non-nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dai principali P 450 enzimi. Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. L'elenco che segue non deve essere considerato esaustivo ma è rappresentativo delle classi studiate. Farmaci per area terapeutica Variazione della media geometrica () Zidovudina AUC 106 Abbreviazioni: CL / Fapparent orale esacerbazione distanza di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando zidovudina è parte del regime di trattamento dell'HIV, sebbene l'esatto meccanismo ancora da chiarire. L'uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione di sostituire la zidovudina in un regime di combinazione ART se questo è già stabilito. Ciò sarebbe particolarmente importante nei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina. Il trattamento concomitante, la terapia particolarmente acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse ai zidovudina. Se la terapia concomitante con Combivir e uno qualsiasi di questi medicinali è necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se necessario, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto. Dati limitati provenienti da studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con cotrimossazolo (vedi informazioni sulle interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e co-trimossazolo), pentamidina aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Come regola generale, quando si decide di utilizzare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, i dati sugli animali, così come l'esperienza clinica in le donne in gravidanza dovrebbero essere prese in considerazione. Nel caso di specie, l'uso nelle donne in gravidanza della zidovudina, con successivo trattamento dei neonati, ha dimostrato di ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale del virus HIV. Una grande quantità di dati su donne in gravidanza che assumono lamivudina o zidovudina indicano nessun tossicità malformazioni (più di 3000 risultati da esposizione trimestre di gravidanza prima ciascuna, di cui oltre 2000 risultati coinvolti esposizione sia lamivudina e zidovudina). Il rischio di malformazione è improbabile nell'uomo sulla base della grande quantità citato dei dati. I principi attivi di Combivir possono inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogeno transplacentare in uno studio su animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Per i pazienti co-infettati con epatite che sono in trattamento con lamivudina medicinali contenenti quali Combivir e successivamente una gravidanza, la considerazione dovrebbe essere data la possibilità di una recidiva di epatite dopo la sospensione della lamivudina. Disfunzione mitocondriale: analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato in vitro e in vivo per causare un grado variabile di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4). Sia lamivudina e zidovudina sono escreti nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Sulla base di più di 200 coppie madre / bambino trattato per l'HIV, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei neonati allattati al seno da madri trattate per l'HIV sono molto bassi (4 delle concentrazioni sieriche materne) e diminuiscono progressivamente a livelli non rilevabili quando i neonati allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza dei lamivudina quando somministrato a bambini di meno di tre mesi. Dopo la somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media della zidovudina era simile nel latte materno e nel siero. Si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Né zidovudina né lamivudina hanno mostrato evidenza di compromissione della fertilità negli studi in ratti maschi e femmine. Non ci sono dati sulla loro effetto sulla fertilità femminile umano. Negli uomini non è stato dimostrato che la zidovudina di influenzare lo sperma conta, la morfologia e la motilità. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sono stati effettuati sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Le reazioni avverse sono state riportate durante la terapia per la malattia da HIV con la lamivudina e zidovudina separatamente o in combinazione. Per molti di questi eventi, non è chiaro se esse siano correlate alla lamivudina, zidovudina, la vasta gamma di prodotti medicinali utilizzati nella gestione della malattia da HIV, o come risultato del processo patologico sottostante. Come Combivir contiene lamivudina e zidovudina, il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti può essere previsto. Non ci sono prove di tossicità aggiunto in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono stati riportati con l'uso di zidovudina (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente in faccia, arti e glutei. I pazienti trattati con Combivir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Quando viene trovato tale sviluppo, il trattamento con Combivir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4). Il peso e livelli di lipidi nel sangue e glucosio può aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4) In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali può sorgere. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) a verificarsi in un quadro di riattivazione immunitaria tuttavia, il tempo segnalato per esordio è più variabile e questi eventi può verificarsi molti mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito in base al sistema del corpo, organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (1 / 10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia Molto raro: aplasia eritroide del metabolismo e della nutrizione Pure Molto rara: acidosi lattica Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea, insonnia Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie) patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: tosse, sintomi nasali Comune: nausea, vomito, dolore addominale o crampi, diarrea Raro: pancreatite, sorge nel siero amilasi comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT) della cute e del tessuto sottocutaneo Comune : rash, alopecia muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, disturbi muscolari patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento, malessere, febbre Il profilo delle reazioni avverse appare simile per adulti e adolescenti. Le reazioni avverse più gravi includono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg / die) e nei pazienti con malattia da HIV avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare prima del trattamento), e in particolare in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 100 / mm3 (vedere paragrafo 4.4). L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti in cui la conta dei neutrofili, i livelli di emoglobina e il siero di vitamina B 12 livelli erano bassi all'inizio della terapia con zidovudina. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito in base al sistema del corpo, organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (1 / 10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: Thrombocyopenia e pancitopenia (con ipoplasia midollare) Raro: un'aplasia eritroide pura Molto raro: metabolismo Anemia aplastica e della nutrizione Rari: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressia Rare: ansia e del sistema nervoso depressione disturbi molto comuni: cefalea Rari: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Nausea comune. Vomito, dolore addominale e diarrea Raro: Oral pigmentazione della mucosa, gusto perversione e dispepsia. Pancreatite comune. livelli ematici elevati di enzimi epatici e raro bilirubina: disturbi epatici come grave epatomegalia con steatosi cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: rash e prurito Raro: Chiodo e la pigmentazione della pelle, orticaria e sudorazione del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie renali e urinarie Raro: urinaria dell'apparato riproduttivo frequenza e della mammella patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune. Febbre, generalizzata del dolore e astenia Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale I dati disponibili da entrambi gli studi controllati con placebo e in aperto indicano che l'incidenza di nausea e altri frequentemente riportato eventi avversi clinici costantemente diminuisce nel tempo durante la prima poche settimane di terapia con zidovudina. Segnalazione di reazioni avverse sospette segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso: il regime Yellow Card a: www. mhra. gov. uk/yellowcard HPRA farmacovigilanza, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2 Tel: 353 1 6.764.971 Fax: 353 6762517. Sito 1: www. hpra. ie E-mail: medsafetyhpra. ie Esiste un'esperienza limitata di sovradosaggio con Combivir. Non ci sono sintomi e segni specifici sono stati identificati in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, oltre a quelli indicati come effetti indesiderati. Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti sono guariti. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8), e all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto. Poichè la lamivudina è dializzabile, emodialisi continua potrebbe essere usata nel trattamento di sovradosaggio, anche se questo non è stato studiato. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere un effetto limitato sulla eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronide. Per maggiori dettagli i medici devono fare riferimento alle specifiche informazioni relative alla lamivudina e zidovudina. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 ​​Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR01 lamivudina e la zidovudina sono analoghi nucleosidici che hanno attività contro l'HIV. Inoltre, la lamivudina ha attività contro il virus dell'epatite B (HBV). Entrambi i medicinali sono metabolizzati all'interno delle cellule nelle parti attive, lamivudina 5-trifosfato (TP) e zidovudina, rispettivamente, 5-TP. I loro principali modalità di azione sono i terminatori di catena di trascrizione inversa virale. La lamivudina-TP e la zidovudina-TP hanno attività inibitoria selettiva contro l'HIV-1 e la replicazione di HIV-2 in vitro lamivudina è anche attivo contro isolati clinici zidovudina-resistenti di HIV. Nessun effetto antagonista in vitro sono stati osservati con lamivudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina e nevirapina). Nessun effetto antagonista in vitro sono stati osservati con zidovudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina e interferone-alfa). HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di un cambiamento aminoacido M184V vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Questa variante si presenta sia in vitro che in pazienti HIV-1 infetti trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. mutanti M184V presentano notevolmente ridotta sensibilità alla lamivudina e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che isolati di virus resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili alla zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali risultati resta, tuttavia, non è ben definito. In vitro i dati tendono a suggerire che la continuazione di lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V potrebbe fornire residua attività anti-retrovirale (probabilmente attraverso una alterata fitness virale). La rilevanza clinica di questi risultati non è stabilito. Infatti, i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. In ogni caso, l'inizio della suscettibili NRTI deve sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Pertanto, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l'emergenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nel caso in cui nessun altro NRTI attivo sono disponibili resistenza crociata conferita dal M184V RT è limitata all'interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. Zidovudina e stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro resistente alla lamivudina HIV-1. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro resistente alla lamivudina HIV-1 solo la mutazione M184V. Il mutante M184V RT mostra un il significato clinico di questi risultati non è nota. Nel test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati ei risultati possono variare in base a fattori metodologici. La lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, per linee cellulari di linfociti e monociti-macrofagi stabiliti, e di una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro. Resistenza agli analoghi della timidina (di cui zidovudina è uno) è ben caratterizzata ed è conferito da un accumulo graduale di un massimo di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa di HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219. I virus acquisire resistenza fenotipica per timidina analoghi attraverso la combinazione di mutazioni ai codoni 41 e 215 o dall'accumulo di almeno quattro dei sei mutazioni. Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano alto livello di resistenza crociata ad uno qualsiasi degli altri analoghi nucleosidici permettendo il successivo uso di qualsiasi degli altri inibitori della trascrittasi inversa. Due modelli di mutazioni di resistenza multi-farmaco, il primo caratterizzato da mutazioni nel trascrittasi inversa di HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 e la seconda coinvolge una mutazione T69S più un paio inserto 6-base nella stessa posizione, risultato nella resistenza fenotipica a AZT, così come agli altri NRTI approvato. Uno di questi due modelli di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli limita severamente le opzioni terapeutiche future. Negli studi clinici, la lamivudina in associazione con zidovudina ha mostrato di ridurre l'HIV-1 carica virale e aumenta la conta delle cellule CD4. dati end-point clinici indicano che la lamivudina in associazione con zidovudina, si traduce in una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e mortalità. Lamivudina e zidovudina sono stati ampiamente utilizzati come componenti di terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). droga multipla terapia antiretrovirale contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti naive antiretrovirally-così come in pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V. Prove da studi clinici mostrano che la lamivudina assieme alla zidovudina ritarda la comparsa di ceppi resistenti zidovudina negli individui con nessuna precedente terapia antiretrovirale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti